Nasledne bolesti i genetika kod ljudi

Da bi nastala neka nasledna bolest, treba da se desi jedna od dve promene u naslednom materijalu, hromosomima i njihovim sastojcima, genima. Najpre, jedan veliki deo naslednih bolesti posledica je promena broja ili građe hromosoma. Mnogo manji broj naslednih bolesti uslovljen je promenom u hemijskom sastavu nekog od gena.

Promena u hemijskom sastavu gena nastaje time što se u redosledu već spomenutih kodona od tri purinske i pirimidinske baze, specifičnim za svaki gen, na nekom mestu jedna od baza zameni drugom. Taj fenomen, poznat kao promena (mutacija) gena, vodi stvaranju, na mestu mutacije, novog kodona koji ugrađuje u molekul belančevine, mesto jedne, neku drugu aminokiselinu. Time se stvara izmenjena belančevina koja može imati osobine belančevine koja se i normalno stvara pod kontrolom tog gena, ili belančevina koja ne vrši ulogu normalne belančevine tog gena, ili se na tako mutiranom genu ne stvara nikakva belančevina.

Promena broja ili građe hromosoma mnogo češće je uzrok pojave naslednih bolesti. Sem toga, ove bolesti, iako nasledne, mnogo se ređe prenose na potomke, jer osobe s takvom bolešću retko dožive zrelo doba da bi mogle stvarati potomke. Sem toga, i one osobe koje dožive odraslo doba, vrlo često, bez obzira da li pripadaju muškom ili ženskom polu, nisu sposobne da polno sazre. Promena broja hromosoma može biti u njihovom smanjenju (manje od 46), ili povećanju (više od 46). Promena građe hromosoma je u vidu lomljenja (delecija) nekog hromosoma, prenošenja (translokacija) jednog dela nekog hromosoma na drugi, itd. Sve ove promene mnogo su ozbiljnije od promena koje nastaju mutacijom gena, jer one vode smanjenju ili povećanju broja gena, dok mutacija gena vodi skoro uvek promeni samo jednog gena.

 

Već je rečeno da su te nasledne bolesti česte. Bar 5% novorođenčadi ima neku nenormalnost hromosoma. Nenormalnosti hromosoma su u 90% slučajeva uzrocij nepravilnog razvoja ploda, koji se u 90%, slučajeva završava spontanim pobačajem već u ranoj fazi trudnoće, a u 10% rađanjem deteta s vidljivim nenormalnostima. Učestalost ovih naslednih bolesti najbolje pokazuje statistika u SAD: u toj zemlji godišnje se rađa oko 20 000 novorođenčadi s nekorn od nenormalnosti izazvanih promenom broja ili građe hromosoma. Koji su razlozi za promenu broja ili građe hromosoma? Mnogi od njih svakako još nisu poznati, ali se zna da starije životno doba trudnice, ili oca, neki lekovi, uzimani za vreme trudnoće, kao i određene (naročito virusne) bolesti trudnice, a naročito izlaganje rendgenskim i ultravioletnim zracima za vreme trudnoće, mogu dovesti do promene broja i izgleda hromosoma.
Nasledne bolesti zbog izmenjenog gena su ređe, ali se one mnogo više i češće prenose s generacije na generaciju u odredenim porodicama.

Razlog za to je što većina obolelih osoba dostiže polnu zrelost i što u ovom načinu nasleđivanja postoje, kao što će se videti, osobe koje, iako sadrže izmenjeni (mutirani) gen, ne pokazuju nikakve znake bolesti, ali mogu, pod određenim uslovima, preneti bolest na svoje potomke. Ove bolesti najčešće su izazvane mutacijom samo jednog gena (monogensko nasledivanje), a ređe mutacijom većeg broja gena (poligensko nasleđivanje). Mutacije gena mogu nastati i spontano. Ako nisu u polnim ćelijama, one se ne mogu preneti na potomke, ali mogu da izazovu ponekad i krupne poremećaje u organizmu. Među njima svakako je najkrupniji nastanak zloćudnih bolesti. O tome se govori u poglavlju koje opisuje te bolesti. Najčešći su uzroci mutacije gena u celom, organizmu, pa i u polnim ćelijama, razna zračenja, poznata kao jonizujuća zračenja (rendgenski zraci, na primer), kao i mnogobrojna hemijska jedinjenja. Već je bilo naglašeno da izmenjen gen može da promeni izgled (fenotip) obolele osobe, ali prva pojava koju on, izaziva jeste stvaranje ili izmenjene belančevine, ili fermenta, čije stvaranje taj gen kontroliše, ili prekid stvaranja te belančevine, odnosno fermenta. Od važnosti te belančevine ili fermenta za organizam zavisiće stepen fenotipskog ispoIjavanja odgovarajuće nasledne bolesti.

Za razliku od naslednih bolesti izazvanih promenom broja; ili građe hromosoma, nasleđivanje bolesti uslovljenih mutacijom gena vrši se određenim zakonima koje je izneo još krajem prošlog veka češki kaluđer Gregor Mendel, izučavajući nasledne osobine pojedinih vrsta pasulja. Da bi se ti zakoni razumeli, potrebno je dati još neke osobine gena u vezi s njihovim uticajem na nasleđivanje osobina koje oni kontrolišu. Kao što je rečeno, za svaku našu osobinu postoje dva gena, po jedan nasleđen od svakog roditelja. Oni se nalaze na istom mestu, lokusu, na svakom hromosomu jednog njihovog para. Ako oba gena daju potpuno istu osobinu, crnu kosu, na primer, oni su homozigotni. Naprotiv, ako daju različit izgled neke osobine (jedan daje crnu, a drugi plavu kosu),’ oni su heterozigotni. Kakvu će tada imati osobinu njihov potomak, zavisi od toga koji je od ta dva gena »jači«, odnosno, kako se to kaže u genetici, koji je od njih dominantan.

Naime, bar po fenotipskom ispoljavanju, homologni geni mogu biti dominantni, recesivni, ili kodominantni. Dominantan je onaj gen koji se fenotipski ispolji, dok je recesivan onaj gen koji može da se ispolji samo kad je i njegov homologni gen recesivan. Najzad, kodominantni su oni geni koji se dstovremeno ispoljavaju. Na primer, geni za krvne grupe A i B su kodominantni: ako jedno dete dobije od oca gen za krvnu grupu A, a od majke gen za krvnu grupu B, ono će imati krvnu grupu AB. Naprotiv, gen za krvnu grupu O recesivan, je u odnosu na gene A i B. Stoga dete koje dobija od oca gen A, a od maje gen O, imaće krvnu grupu A.

Prema tome, ako je izmenjen gen, uzročnik neke bolesti, recesivan u odnosu na njegov homologni zdrav gen, on će moći da izazove odgovarajuću naslednu bolest, samo ako se i na drugom homolognom hromosomu nalazi recesivan mutirani gen za istu osobinu. Naprotiv, ako je mutirani gen dominantan nad odgovarajućim normalnim genom na drugom hromosomu, on će izazvati bolest. Najzad, treba još napomenuti, da se mutirani gen može naći i na X hromosomu pola. To je, na primer, slučaj u hemofiliji. U tom slučaju će kod muškarca i recesivni mutirani gen izazvati odgovarajuću bolest, jer kod muškarca, na paru hromosoma pola ne postoji drugi X hromosom s dominantnim normalnim genom. Naime, kao što je već rečeno, Y hromosom nema gene koje ima X hromosom.

Kad se ovo sve ima na umu, onda je jasno da se bolesti, izazvane mutacijom gena, mogu podeliti u pogledu načina nasleđivanja u nekoliko tipova nasleđivanja. To su: autosomno dominantno nasleđivanje, autosomno recesivno nasleđivanje, nasleđivanje vezano za hromosome pola i kodominantno nasleđivanje.

Autosomno dominantno nasleđivanje javlja se onda kada je bolest ispoljena i kada je samo jedan od aielnih gena mutiran. U tom slučaju postoji heterozigotnost u pogledu alela, jedan gen je normalan, a drugi izmenjen, ali je izmenjen gen dominantan nad normalnim. U tom tipu nasleđivanja uvek je i jedan od roditelja oboleo od iste bolesti i on može svoj patološki gen da prenese na polovinu svojih potomaka, bilo muških, bilo ženskih. Zdrava deca iz takvog braka nemaju patološki gen i ne mogu prenositi tu naslednu bolest na svoje potomke.

Prema tome, nasledne bolesti koje se prenose autosomno dominantno imaju vertikalan pravac: one se prenose s generacije na generaciju. No, treba znati da patološki gen ne mora, i kad je prisutan, uvek izazvati bolest. Postoje generacije kod kojih ovaj gen, zato što ima slabu prodornost, ne može da se izrazi i ne izaziva bolest. Prodornost i izražajnost nekog gena zavise od većeg broja činilaca, od kojih su važni aktivnost drugog gena alela, kao i veći broj činilaca u okolini bolesnika. Prenošenje jednog mutiranog dominantinog gena može se često prekinuti i zbog činjenice što u znatnom broju ovako nasleđenih bolesti ne postoji mogućnost polnog sazrevanja obolelih osoba. U tom slučaju svaki novi slučaj iste bolesti u nekoj porodici uslovljen je novom mutacijom tog gena u polnim ćelijama. To je naročito slučaj u spermatozoidima starijih osoba: u brakovima u kojima je suprug stariji od 50 godina, postoji oko pet puta češće mutacija gena i rađanje dece nasledno obolelih, nego u brakovima u kojima je suprug mlađi od 40 godina.

Nasleđivanje na dominantan način je najčešće u ljudi i danas je opisano više od 1000 bolesti koje se nasleđuju autosomno dominantno. Među tim bolestima nalaze se porodična hiperholesterolemija (povećanje holesterola u krvi) koja je najčešći uzrok ateroskleroze i njenih komplikacija koje su opisane u odgovarajućem poglavlju, neke nasledne malokrvnosti’ (anemije) u kojih postoji povećana razgradnja crvenih krvnih zrnaca (eritrocita) zbog naslednog poremećaja njihove opne; bolest poznata kao policistična bolest bubrega u kojoj postepeno dolazi do potpunog uništenja bubrega usled stvaranja šupljina, cista, u njima, i neke druge bolesti.

U autosomnom recesivnom nasleđivanju neophodno je potrebno da sin ili1 kćerka dobiju od oba roditelja izmenjen gen za neku osobinu. Razlog za to je u činjenici što je u ovom tipu nasleđivanja izmenjeni gen »slabiji«, recesivan, u odnosu na normalni gen alel. Zbog toga, ako su ovi geni u heterozigotnom stanju, jedan normalan, a drugi izmenjen, bolest se neće fenotipski ispoljiti. To je razlog što nijedan roditelj, iako oba sadrže po jedan izmenjen gen, neće pokazivati znake bolesti, ali će, stvarajući homozigotnog potomka u pogledu izmenjenog gena, izazvati odgovarajuću naslednu bolest u 25% svojih, bilo muških, bilo ženskih potomaka. 50% njihovih potomaka imaće samo jedan od izmenjenih gena i biće dalji mogući prenosioci bolesti, kao i njihovi roditelji, dok će 25% potomaka biti zdravi i neprenosioci bolesti.

Prema tome, u ovom tipu nasleđivanja, bolest se ne ispoljava u svim generacijama nego se javlja samo u jednog broja osoba u istoj generaciji. Stoga se kaže da se ovaj tip nasleđivanja prenosi horizontalno. Ovaj tip nasleđivanja ređi je od prethodnog, jer se ređe sklapaju brakovi između osoba koje nose isti recesivni gen. U toin tipu nasleđivanja česti su brakovi između bliskih rođaka koji mogu imati isti izmenjeni gen. Među bolestima koje se prenose ovim načinom nasleđivanja nalazi se veći broj naslednih bolesti u kojih je poremećen promet materija, zbog deficita u organizmu fermenata (enzima) koji na razne načine regulišu promet belančevina, masti i šećera. Među njima je kod nas relativno česta fenilketonurija, o kojoj je već bilo govora, zatim jedna bolest gušterače, poznata kao cistična fibroza pankreasa, kao i jedna vrlo teška anemija, poznata kao talasemija, koja, se kod nas sve češće otkriva.

Nasledne bolesti koje nastaju mutacijom gena na X hromosomu pola (mutacije na Y hromosomu pola praktično ne postoje), obično se nasleđuju recesivnim genom, tako da su one kod ženskih osoba, koje imaju dva X hromosoma, vrlo retke. Naime, kod ženskih osoba na drugom hromosomu postoji normalm gen alel koji je dominantan nad izmenjenim recesivnim alelom. Klasičan primer za ovu vrstu nasleđivanja je hemofilija, bolest kod koje u krvnoj plazmi nedostaje jedna belančevina, poznata kao antihemofilni globulin, neophodna za zgrušavanje (koagulaciju) krvi. Zbog toga što se mutirani gen za hemofiliju nalazi na X hromosomu, ženske osobe ne bi trebalo da boluju od hemofilije. To se, ipak, kao što će. se videti, ponekad dešava. Međutim, ženske osobe su u porodici hemofiličara prenosioci, konduktori, bolesti.

Naime, muška oso ba, obolela od hemofilije, neće nikad imati sinove obolele od hemofilije, jer on, pri oplođenju jajne ćelije, daje muškim potomcima svoj Y hromosom, dok X hromosom muška deca dobijaju od majke. Stoga sinovi hemofiličara ne boluju od hemofilije, a ne mogu je ni preneti na svoje potomke. Međutim, hemofiličar svojim kćerima predaje svoj X hromosom koji sadrži gen za hemofiliju pa će, stoga, sva ženska deca hemofiličara, iako ne krvare, biti prenosioci ove bolesti. Kad se takva ženska osoba uda za normalnog muškarca, 50% njenih sinova može da boluje od hemofilije, a 50% kćeri mogu da budu prenosioci, konduktori hemofilije. Ženska osoba može izuzetno da boluje od hemofilije, ako je rođena u braku između muške osobe obolele od hemofilije i žene konduktorke hemofilije. U takvom braku 50% ženske dece dobija patološki gen za hemofiliju i X hromosomom majke i X hromosomom oca. To se dešava vrlo retko, sklapanjem braka između bliskih rođaka u porodici u kojoj postoji hemofilija.

Najveći broj naslednih poremećaja u sintezi belančevina, naročito fermenata, ide sa ozbiljnim, često i po život opasnim tokom. Postoji nasledna bolest, poznata kao nasledna galaktozemija (nagomilavanje šećera galaktoze u krvi). U toj bolesti, zbog mutacije jednog autosomnog recesivnog gena, ne stvara se enzim, ili enzimi, koji omogućava da se u jetri galaktoza, deo mlečnog šećera laktoze, pretvori u glikozu. Zbog toga se galaktoza nagomilava u krvi, jetri, očnim sočivima, bubrezima i nekim drugim organima, dovodeći do vrlo teški peremećaja u tim organima, koji se završavaju smrću, ako se bolest na vreme ne otkrije i iz ishrane odojčeta (bolest počinje već prvog dana života) ne izbaci mleko.

Već je bilo govora o naslednom poremećaju u hemofiliji, bolesti u kojoj i najmanje povrede, počev od prvog dana života, mogu izazvati teška krvarenja u mišićima i zglobovima koja, ako se na vreme ne uklone, mogu biti smrtonosna. Ta krvarenja su posledica nestvaranja jedne belančevine plazme, antihemofilnog globulina, potrebne za zgrušavanje krvi, zbog promene u genu na X hromosomu, koji reguliše sintezu te belančevine. Krvarenja mogu biti posledica i naslednih poremećaja u stvaranju još nekih belančevina plazme koje takođe učestvuju u koagulaciji krvi. Tih’ belančevina, poznatih kao činioci koagulacije, ima, pored antihemofilnog globulina, još devet dosad otkrivenih i svaka od njih može imati nasledni poremećaj svoje sinteze. Postoje takođe i nasledni poremećaji u sintezi drugih belančevina plazme. Među njima najvažniji je poremećaj u sintezi belančevina, poznatih kao imunoglobulini, koje u stvari predstavljaju antitela protiv raznih uzročnika bolesti i njihovih otrova. U osoba u kojih nedostaje stvaranje ovih belančevina, neprekidno nastaju razne zarazne bolesti koje kod velikog broja bolesnika vode smrtnom ishodu. Sem toga, kod tih bolesnika postoji i velika sklonost ka dobijanju zloćudnih bolesti, raka i leukemije.

Najzad, danas postoji i jedan deo nauke o nasleđu koji se bavi tzv. farmakogenetikom, delom genetike u kojem se izučavaju nasledni poremećaji u sintezi enzima koji regulišu razgradnju lekova unetih u organizam. Te bolesti, iako se nasleđuju, ostaju nezapažene sve dok se u organizam ne unese lek čija je razgradnja u obolelom organizmu poremećena. U tim bolestima, umesto normalne razgradnje nekog leka, zbog deficita određenih fermenata ili ne dođe do razgradnje leka, ili se on razgrađuje u patološke sastojke. I u jednom i u drugom slučaju, mogu nastati vrlo ozbiljne pojave u organizmu. Na toj osnovi su neke teške malokrvnosti izazvane određenim lekovima (hloramfenikol, na primer), veliko, često smrtonosno smanjenje belih krvnih zrnaca, leukocita, u nekih osoba posle uzimanja piramidona i dr.

Što se tiče lečenja naslednih bolesti kad se one već ispolje, ne može se danas još govoriti o njihovom izlečenju, ali postoje određene terapijske mere koje mogu u priličnom broju tih bolesti ublažiti u velikoj meri posledice naslednog poremećaja gena. A mnogo bolje poznavanje suštine naslednih bolesti i zakona njihovog nasleđivanja omogućile su u velikoj meri preventivnu borbu protiv njih. Glavne principe u toj borbi čine genetičko savetovanje i rana dijagnoza nekih naslednih bolesti još dok je dete u materici, što omogućava blagovremeno vršenje veštačkog pobačaja i izbegavanje rađanja bolesnog novorođenčeta.

Tags:hormoni, kod čoveka, mutacija gena, nasledne bolesti, od majke, od oca, prenos